Insinyur Proyek Manhattan pertama-tama mulai memperkaya uranium, menggunakan proses kimia untuk meningkatkan proporsi uranium-235 sampai tingkat yang dapat menghasilkan reaksi berantai superkritis.
Sebagian besar pekerjaan ini dilakukan di Oak Ridge, Tennessee, di mana Fermi juga terlibat dalam membangun reaktor nuklir lain, untuk menguji apakah itu plutonium-239 dari bahan bakar uranium aslinya.
Plutonium, ternyata, adalah bahan bakar yang lebih efisien untuk reaksi berantai superkritis. Kedua upaya tersebut berhasil dan melanjutkan untuk menyediakan bahan baku untuk bom atom pertama dan satu-satunya yang pernah digunakan dalam perang - bom Hiroshima uranium-235 diperkaya sampai 70 persen, dan bom Nagasaki, yang memiliki inti plutonium, keduanya dinyalakan oleh ledakan.
Perkembangan bom akhirnya menyebabkan senjata termonuklir, di mana peleburan atom hidrogen melepaskan jumlah energi yang jauh lebih besar.
Bom atom pertama yang diuji di New Mexico menghasilkan setara dengan 18 kiloton TNT; bom hidrogen termonuklir menghasilkan hingga 10 megaton.
Perang Dingin mengantar Amerika Serikat dan Uni Soviet untuk mengembangkan senjata nuklir yang lebih tajam lagi, Proyek Manhattan. Meskipun kontroversi ini sangat kontroversial, kecemerlangan pencapaian teknologinya tidak terbantahkan.